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胃癌是中國常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)生與發(fā)展與多種因素相關。近年來，胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生過程中的作用受到關注。幽門螺桿菌是公認的胃癌發(fā)生的危險因素，１９９４年被國際癌癥研究中心列為Ⅰ類致癌物［１］。然而，Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ感染的胃炎患者中只有約１％會最終發(fā)展為胃癌，并且根除其感染并不能完全阻止胃癌的發(fā)生［２］。隨著測序技術的發(fā)展，胃內(nèi)其他菌群不斷被鑒定，并被發(fā)現(xiàn)與胃癌發(fā)生也存在著緊密的聯(lián)系［３］。近年的研究揭示了Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ主要參與了胃癌發(fā)生的早期過程，其定植導致胃內(nèi)微生態(tài)失衡，進一步引發(fā)菌群構成的改變，而失調(diào)的菌群則主導了胃癌發(fā)生的后期過程［３］。同時，菌群失調(diào)誘發(fā)了胃內(nèi)功能基因表達和代謝途徑的改變，特定代謝途徑的激活則驅動了有助于胃癌發(fā)生和發(fā)展的腫瘤微環(huán)境的形成［４?５］。本文主要就胃癌發(fā)生過程中胃黏膜菌群多樣性、構成及代謝環(huán)境的改變進行探討，以期為進一步研究胃內(nèi)微生態(tài)在胃癌發(fā)生中的參與機制提供理論基礎。

１胃黏膜菌群

高通量測序技術的發(fā)展彌補了傳統(tǒng)培養(yǎng)技術的局限，精確而全面地揭示了胃黏膜獨特的菌群構成。因胃內(nèi)的酸性環(huán)境及嚴苛的抗菌機制，胃黏膜菌群的密度僅為１０１～１０３集落形成單位／ｍＬ。正常胃黏膜菌群構成在個體間存在一定的差異。在菌群構成中，相對豐度大于１％的優(yōu)勢菌門包括：變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門（表１）［６?１１］。另外，藍細菌門在部分研究中了也被列為優(yōu)勢菌門［８?９］。其中，變形菌門和厚壁菌門兩者的相對豐度總和達到７０％～９０％，在胃黏膜菌群構成中占據(jù)主導地位。菌屬水平的研究結果則展現(xiàn)出更大的差異，在兩個及以上研究中提到的非螺桿菌優(yōu)勢菌屬包括：鏈球菌屬、普雷沃菌屬、不動桿菌屬、嗜血桿菌屬、鹽單胞菌屬、放線菌屬、奈瑟菌屬、韋榮球菌屬和梭桿菌屬（表１）［６?１１］。生理狀態(tài)下，胃黏膜菌群之間及菌群與胃內(nèi)微環(huán)境之間相互作用，共同維持著胃內(nèi)微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。

２胃內(nèi)微生態(tài)改變與胃癌發(fā)生

在胃癌發(fā)生過程中，胃內(nèi)酸度的降低與免疫反應的參與破壞了胃內(nèi)微生態(tài)平衡，引發(fā)菌群失調(diào)。而富集的特定菌群則通過改變胃內(nèi)代謝環(huán)境進一步影響著胃癌的發(fā)生和發(fā)展。

２.１菌群α多樣性的改變

α多樣性是反映微生物群落的豐度和多樣性最直觀且最常用的指標，可以進一步被操作分類單元、Ｓｈａｎｎｏｎ指數(shù)、Ｓｉｍｐｓｏｎ指數(shù)、Ｃｈａｏ１、ＡＣＥ和ＰＤｗｈｏｌｅｔｒｅｅ等定量參數(shù)衡量。菌群α多樣性的下降對于菌群紊亂具有較高的提示價值。胃黏膜菌群的α多樣性在淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸化生→上皮內(nèi)瘤變→胃癌的胃癌發(fā)生過程中呈現(xiàn)逐步下降的趨勢［４?５，８］。高級別胃癌組織相比于低級別胃癌組，其菌群α多樣性則進一步下降［１２］。其原因可能是由于伴隨胃癌的發(fā)生和發(fā)展，高胃酸環(huán)境的破壞和胃內(nèi)代謝的紊亂不再利于原有菌群的定植［５，１３］，導致優(yōu)勢菌群的轉變和菌群多樣性的下降。而有趣的是，有部分基于手術病理樣本比較胃癌組織和癌旁組織菌群的研究發(fā)現(xiàn)，癌旁組織的菌群α多樣性甚至低于胃癌組織［１４］，其原因尚不明確，或許提示癌變部位在胃內(nèi)菌群失調(diào)的背景下出現(xiàn)了特定菌種的富集。

２.２菌群構成的改變

胃癌組織和非胃癌組織的菌群構成存在較大的差異。在菌門水平，胃癌和非胃癌組織的菌群都主要由變形菌門構成，其相對豐度超過７０％，其次是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門［１４?１５］。胃癌的發(fā)生伴隨著變形菌門的減少和厚壁菌門的富集［４，８］。一項研究將變形菌門進一步劃分為螺桿菌屬和非螺桿菌屬，發(fā)現(xiàn)螺桿菌屬的相對豐度從淺表性胃炎組織中的４１.７％下降到胃癌組織中的５.９％，而非螺桿菌屬的相對豐度則從胃炎組的２７.１％上升到胃癌組的６４.３％，這一變化歸因于癌變后的胃黏膜環(huán)境不再適宜Ｈ.ｐｙｌｏｒｉ這一螺桿菌屬中的絕對優(yōu)勢菌種的定植［１５］。然而，針對胃癌發(fā)生過程中放線菌門、擬桿菌門和梭形菌門相對豐度的變化，各研究結果尚未達成一致［５?６，１４?１５］。考慮到這３種菌門的相對豐度較小，且各研究樣本量有限，對于結果的解讀需要慎重，這也提示了進一步研究的方向和價值。菌屬水平的改變更加復雜（表２），其變化規(guī)律可以歸納為以下３點：口腔菌群的富集、產(chǎn)亞硝基菌群的富集和產(chǎn)乳酸菌群的富集。多個研究報道了口腔菌群如鏈球菌屬、消化鏈球菌屬和普雷沃菌屬等在胃癌組織中的富集［４?６，８，１４］，盡管個別研究呈現(xiàn)出相反的結果［１５］。口腔菌群被發(fā)現(xiàn)與多種消化道腫瘤如結直腸癌和胰腺癌的發(fā)生相關，其相對豐度的增加對這些疾病具有一定的診斷價值［１６?１７］。這一點在胃癌中也有相似的臨床應用前景，基于５種口腔致病菌構建的非侵入性診斷模型被證實可有效鑒別胃癌和胃炎［５］。然而口腔菌群參與胃癌發(fā)生的具體機制尚不清楚，仍需更多研究進一步明確。Ｎ?亞硝基化合物是潛在的致癌物，也與胃癌發(fā)生的風險增高有關［１８］。產(chǎn)亞硝基菌群如韋榮球菌屬、梭菌屬和流感嗜血桿菌屬在胃癌組織中富集［８，１１，１５，１９］，并進一步通過催化含氮化合物的亞硝化增加外源性ＮＯＣｓ的合成，參與胃癌的發(fā)生。另外，產(chǎn)乳酸菌群如乳桿菌屬和鏈球菌屬的相對豐度在胃癌組織中更高［６，２０］。產(chǎn)乳酸菌群的富集增加了胃內(nèi)微環(huán)境中外源性乳酸的合成。隨著對Ｗａｒｂｕｒｇ效應的深入理解，乳酸被認為不僅是腫瘤細胞無氧糖酵解的產(chǎn)物，更是無氧糖酵解的目的。乳酸在腫瘤微環(huán)境中參與了炎性反應、上皮間充質轉化、血管新生、轉移等一系列腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程［２１］。

２.３胃內(nèi)功能基因表達和代謝環(huán)境的改變

隨著代謝組學的發(fā)展，研究者不再局限于鑒定胃癌發(fā)生過程中富集的特定菌株，轉而從胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境的功能和代謝層面探尋胃癌發(fā)生的機制。胃癌組織和非癌組織在核苷酸、氨基酸和無機離子的轉運等諸多代謝途徑上存在顯著差異［６］。在胃癌組織微環(huán)境中，脂多糖合成途徑的表達上調(diào)，而短鏈脂肪酸合成途徑的表達下調(diào)［７］。ＬＰＳ作為Ｔｏｌｌ樣受體的微生物配體，通過誘導腫瘤微環(huán)境中的慢性炎性反應促進腫瘤的發(fā)生［４］。ＳＣＦＡｓ是胃腸道微生物產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，通過維持胃腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)及腸黏膜完整性和屏障功能起到抑癌作用。最新研究還提示，ＳＣＦＡｓ合成的增多使得實體腫瘤患者更能夠從免疫檢查點抑制劑治療中獲益［２２］。因此，胃內(nèi)微環(huán)境中ＳＣＦＡｓ合成途徑的下調(diào)可能與更高的胃癌發(fā)生率和不良預后相關。相比于淺表性胃炎組織，嘌呤代謝相關蛋白和肽聚糖在胃癌組織中出現(xiàn)顯著富集［５］。嘌呤是核苷酸的基本成分，其代謝紊亂與細胞異常增殖和腫瘤發(fā)生相關［２３］。肽聚糖的富集則增加腸黏膜通透性促發(fā)局部炎性反應，從而誘導胃腸道腫瘤的發(fā)生［２４］。另外，胃癌組織的亞硝酸鹽還原酶功能也顯著強于胃炎組［１５］，這與前文所述產(chǎn)亞硝基菌群在癌組織中的富集相印證。目前，關注胃內(nèi)微生態(tài)功能分析的研究數(shù)量有限，難以對現(xiàn)有研究結果進行系統(tǒng)性比較和歸納，仍需大量研究進一步驗證現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。

３問題與展望

胃內(nèi)微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的破壞包括菌群失調(diào)和相應的功能基因及代謝環(huán)境的改變參與了胃癌的發(fā)生。明確胃癌發(fā)生過程中胃內(nèi)菌群的變化規(guī)律對于胃癌的診斷和治療具有一定的臨床價值，例如菌群失調(diào)指數(shù)的建立有助于輔助胃癌的早期診斷［５，１５］。但考慮到現(xiàn)有研究均是病例數(shù)有限的回顧性研究，其對于胃癌發(fā)生和菌群失調(diào)的因果關系的探究存在局限性，因此對研究結果的解讀仍需慎重。迄今為止，胃內(nèi)菌群的復雜性和不可控性在一定程度上制約了基于人群的前瞻性研究的開展。ＩＮＳ?ＧＡＳ小鼠模型在探究幽門螺桿菌感染參與胃癌發(fā)生的機制上做出了重要貢獻［２５］，借助動物模型進一步探究菌群失調(diào)在胃癌發(fā)生中的致病機制或許是可行的思路。胃內(nèi)微生態(tài)的深入研究勢必為胃癌的發(fā)病機制、診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

作者:紀若愚 曹馨元 張亦臻 王強 吳晰 楊瑩韻 楊愛明 單位:中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科